幾乎沒有甚麼疾病，比亨廷頓舞蹈症（HD）更令人沮喪了。它是一種令人崩潰的疾病，通常伴隨著三種衰竭性症狀：一種被稱為舞蹈症的運動失調，導致不受控制的肌肉痙攣和協調障礙；認知能力下降，引發認知障礙症、衝動行為、專注力和記憶力減退等問題；在許多情況下，還會出現一系列令人恐懼的精神紊亂症狀，包括﹕焦慮、抑鬱、攻擊傾向、強迫行為和妄想。
亨廷頓舞蹈症主要影響大腦中的紋狀體。紋狀體不僅主導運動功能，還調控學習能力和行為抑制功能，而行為抑制功能能讓我們保持舉止恰當。該疾病多於較年輕時發病，常見於30歲至50歲。它是一種遺傳性疾病，患病父母將疾病遺傳給子女的風險為50%，且與孩子的性別無關。雖然現有研究未覆蓋所有族群，但目前可見該疾病遍布全球。全球發病率約為每10萬人有2.7人患病。其中，高加索族群的患病率較高，每10萬人中有10.6至10.7人，而亞洲和非洲族群的患病率相對較低。 [1]
不幸的是，目前亨廷頓舞蹈症尚無治愈方法，醫生所能做的僅是盡力緩解患者的症狀，但隨著時間推移，療效往往會逐漸減弱。
不過，現在情況有了轉機。香港中文大學（中大）生命科學學院陳浩然教授及其研究團隊的開創性研究，有望治療這種可怕的疾病，為患者帶來曙光。研究顯示，一種名為Poly(A) RNA聚合酶D5（簡稱PAPD5）在亨廷頓舞蹈症中產生有害影響。研究人員分析患者的死後腦組織，發現患者大腦中的PAPD5水平較健康人士高出4.5倍。研究人員進一步證實，PAPD5水平升高會導致調控基因的微小RNA分子（即microRNAs）流失，進而導致神經細胞死亡。
更令人振奮的是，研究團隊發現抑制PAPD5活性可阻斷上述不良連鎖反應。不僅如此，他們還成功篩選出具有顯著療效的PAPD5小分子抑制劑BCH001。在細胞模型實驗中，BCH001展現出相當出色的效果。
陳教授表示：「我們的實驗結果顯示，使用400 nM（濃度單位）的BCH001治療後，幾乎可以完全抑制亨廷頓舞蹈症細胞模型中的細胞死亡。與未經治療的對照組相比，細胞死亡率降低了約90%至95%。」
陳教授解釋，由於亨廷頓舞蹈症的複雜性，研發有效的療法一直是挑戰。儘管它是由一種名為亨廷頓蛋白的單一基因突變引起，但這種突變會對多個細胞訊號路徑產生負面影響，因此難以對症下藥。而且，由於缺乏早期生物標誌物，故在症狀出現之前難以檢測，而一旦症狀出現，疾病通常早已在大腦造成嚴重的神經元損傷，而恢復受損的腦功能極為困難。此外，由於症狀範圍廣泛，且每位患者均是不同的個體，這使臨床試驗設計和治療效果評估變得更加困難。更棘手的是，由於疾病主要侵襲大腦，許多潛在藥物無法穿透血腦屏障，因此無法發揮作用。然而，BCH001則有望突破其中一些障礙。我們的研究發現，PAPD5及其相關路徑是治療亨廷頓舞蹈症神經毒性的潛在靶點，小分子抑制劑BCH001 能夠抑制PAPD5活性，進而抑制促凋亡路徑，展現治療該疾病的巨大潛力。
陳教授多年來一直致力研究亨廷頓舞蹈症。他說：「我從1998年開始研究亨廷頓舞蹈症。自2010年起，我決定將基礎研究成果轉化為治療方案。在過去的15年，我的團隊主要專注於研發藥物。是次研究是我們首次將重點放在亨廷頓舞蹈症患者大腦中上調的酶。識別能夠針對該酶的小分子藥物，使這種干擾治療更加直接和具有針對性。我們的突破為亨廷頓舞蹈症藥物研發開闢了新路徑。」
目前研究團隊已申請美國專利，計劃將PAPD5與BCH001用於亨廷頓舞蹈症的治療。陳教授團隊亦正進一步篩選其他候選藥物，試圖找到能夠針對毒性RNA分子並有助於治療亨廷頓舞蹈症的潛在藥物。
他說這項研究在亨廷頓舞蹈症社群引發了熱烈迴響。他最近亦受邀參與意大利和中國大陸的生物醫學會議上介紹這項研究突破，並透過中國亨廷頓病協作網分享成果。若一切按計劃進行，相信很快就能為深受折磨的亨廷頓舞蹈症病人帶來改變命運的好消息。
[1] Ajitkumar A, De Jesus O. Huntington Disease. In StatPearls. Treasure Island: StatPearls Publishing. 2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559166/
